1. 新規モジュール

   MDL Metaboliteあるいは、Symyx Metaboliteとして知られ、現在は、Accelrys Metabolite DatabaseとなっているDatabaseから10種の新しい予測モデルを構築しました（詳細は、Modelsに記載）。これは、別モジュールとなります。

2. Command line mode

   オプションの -r をcommand line modeから削除しました（ADMET Risk filterのデフォルト）。

3. Pipeline Pilot

   サーバとクライアントのPipeline Pilotコンポネントを修正し、Pipeline Pilot v7.5とv8に対応しました。

4. MedChem Designer™

   Simulation Plus社の新しい構造描画ツール「MedChem Designer™」とのリンクが可能となりました。

1. 新規モデル（Metabolite Module）

   代表的な5つのCYP（1A2, 2C19, 2C9, 2D6, 3A4）での

   基質モデル（classification model）： 代謝部位モデル：

   CYP_<isoform>_Substr CYP_<isoform>_Sites

   
2. 新規モデル（Toxicity Module）

   TOX_AR_Filter : TOX_AR : TOX_RESP : TOX_DM : TOX_CABR : TOX_PHOS : TOX_REPR : TOX_hERG_Filter : TOX_hERG :

   ラットでのアンドロジェンレセプター毒性 ラットアンドロジェンレセプターのIC50androgen/IC50drug比 ラットでの呼吸器アレルギー感作性 Daphnia magna（ミジンコ）急性毒性。48時間後50%致死率（pLC50） 染色体異常変異原性誘因性 リン脂質症誘発性 生殖毒性、発生毒性 ヒトでのhERGカリウムチャンネル阻害 ヒトhERGカリウムチャンネル阻害（pIC50）

3. 新規モデル（Physicochemical & Biopharmaceutical Module）

   S+BBB_Filter : S+LogBBB :

   血液脳関門透過性（S+BBBの置換えとなります。今回、トレーニングデータ量を10倍に増やしてモデルを再構築しました。） 血液脳関門分配係数の対数

4. 新規モデル（Enslein Metabolism Module）

   MET_2C19_Inh : CYP2C19に対しての阻害特性

5. ADMET Risk（ADMET特性のフィルター）

   ADMETという名称ながら、吸収（A）の部分しか評価していませんでしたので、ADMET_RiskとADMET_Codeの名称をS+Deflt_RiskとS+Deflt_Codeと変更しました。また、今後はすべてのADMETに関係するフィルターをADMET Riskと呼びます。
   ADMET RiskフィルターがModelProperties.inpデータベースに存在する際に予測モデルとして扱われます。したがって、フレキシビリティーが増し、一つだけでなく複数のADMET Riskカラムを発生させることができます。WDI（World Drug Index）データベースを用いて、リピンスキーらと同じようなアプローチで、WDIの90パーセントの外に予測物性がある場合、アラートを出す新しいADMET Riskフィルターを構築しました。

   新規ADMET Riskフィルターとしては、

   • RuleOf5およびRuleOf5_Code： リピンスキーらのルール。
   • S+Deflt_RiskおよびS+Deflt_Code： ver5.0までのADMET_RiskおよびADMET_Code。

     Physicochemical & Biopharmaceutical Moduleが必要となります。

   • S+Absn_RiskおよびS+Absn_Code： WDIデータベースから構築された低吸収リスク。

     Physicochemical & Biopharmaceutical Moduleが必要となります。

   • MET_RiskおよびMET_Code： CYP P450やCYP阻害による代謝リスク。

     Emslein Metabolism Moduleが必要となります。

   • CYP_RiskおよびCYP_Code： MET_RiskおよびMET_Codeに類似していますが、CYP

     基質ルールを含むことでより正確となっています。Enslein Metabolism ModuleおよびMetabolite Moduleが必要となります。

   • TOX_MUT_RiskおよびTOX_MUT_Code： S.typhimuriumによる変異原性リスク。Toxicity

     Moduleが必要となります。

   • TOX_RiskおよびTOX_Code： 毒性全般のリスク。Toxicity Moduleが必要となります。
   • ADMET_RiskおよびADMET_Code： WDIベースのフィルターをサマライズした全体的な

     リスクスコアです。全Moduleをお持ちであればすべてのリスクポテンシャルが見積もられますが、お持ちでないModuleがある場合は、その部分は評価されません。

6. モデルの再構築

   S+Peffモデル構築の際、一つの化合物の構造に誤りがありましたので、修正しました。

7. 新規のModel Type
   • METAB：metabolic sites
   • FILTER：ADMET Risk filter
   • FILTER_CODE：ADMET Risk codeを含む付属アウトプット

8. CMLP TypeのANNE分類モデル

   処理速度を上げるためコンパクトな形式に変換されました。

9. ModelProperties.inp

   変数をコントロールする、Cap_Value, Default_Value, Scaling_DescriptorおよびDetermining_Descriptorの機能を向上させました。文字列変数を割り当て、Scaling_Descriptorは、条件モデルを実行するトリガーとして使われます。

1. 新規の原子ディスクリプター（Huckel model）

   求電子、ラジカルおよび求核反応度のためのFukui`s superdelocalizability。

2. 新規の分子ディスクリプター

   HBDH： N_CYPAtoms： N_CYPSites： N_UGTSites：

   Hydrogen Bond donor protonの数 CYP P450（エポキシ化を除く）によって酸化される原子の数 CYP P450（エポキシ化を除く）によって酸化される部位の数 ヒトUGTによる触媒作用を受けるグルクロン酸抱合の部位の数

3. piチャージのSD POEモデル

   デフォルトのGasteiger`s pi electronegativityを変更しました。

• CYP P450酸化の傾向および上記原子ディスクリプターを追加するため構造表示を変更しました。
• 絵やグラフを保存するフォーマット形式を追加しました。
• METABモデルの結果表示のために”TooltipsAndFormats.inp”のカラムフォーマットにGenMetabを追加しました。
• ADMET Risk rules editorをModel Editorウィンドウに移動させました。

• ANNEに基づくバイナリ―の分類モデルのDescriptor Sensitivity Analysisを改善しました。
• Add New Modelフォームを改良しました。
• 分類モデリングでのアウトプットラベルの取扱いを改善しました。

以上

1. Windows compatibility

   64bitのOS上で起動できるようになりました。（64bit用にチューニングはされていません。）

2. Installation

   インストールプロセスを改善いたしました。

3. Usage logging

   4.0では、ユーザの使用状況をログに残す（ADMET_Predictor_Usage.txt）ためには、Options->Usage logging でチェックしなくてはなりませんでしたが、5.0よりデフォルトでチェックが入るようになりました。

4. File/Open

   File/Openのメニューを簡略化しました。Fileタイプをファイル名の拡張子から自動的に認識するようにしました。

5. 対応File

   SMILESは、QMDファイルのみ対応しておりましたが、SMIフォーマットにも対応するようになりました。

1. 新規モデル（Toxicity Module）

   TOX_SKIN -アレルギー性皮膚感作（マウス）

   TOX_BCF - 環境中での生物濃縮係数

   TOX_RAT - 急性致死毒性（ラット）

2. 新規モデル（Physicochemical & Biopharmaceutical Module）

   S+FaSSGF – 人工胃液での溶解度

   S+FaSSIF - 人工腸液（食餌後）での溶解度

   S+FeSSIF - 人工腸液（絶食時）での溶解度

   S+Pcorneal - ヒト角膜透過係数

3. pKa予測

   pKa予測モデルを見直しました。モデル作成時のデータベースに1,800以上の新規化合物を加えました。（2,400以上の新規実測pKa値を加え、モデリングデータベースサイズとしては13,881）
   誤ったpKaアサイメントを修正しました。これらの改善によりpKaモデルは、トレニングセット、外部テストセットともRMSEが0.6以下となりました。

4. 新しいアルゴリズムによるpKaのAcid/Base表示改善

   この改善により、pKaは、S+Acidic_pKa、S+Mized_pKa、S+Basic_pKaの3つのカラムに表示されます。

5. Directory of Molecules

   S+社で開発した社内用のデータキュレーション用ツールDirectory of Moleculesにより重複する構造は排除し、再構築し、予測精度を高めました

6. HIAフォーマットの修正

   a) カラムのマージ

   b) 複数のpKaに対応するRefAllPKaを追加しました。

1. 部分原子電荷およびFukui指数

   数百の新しいトレーニングサンプルで部分原子電荷およびFukui指数のモデル性能を向上させました。

2. Fukui function

   予測モデルがより良くなるようFukui functionの異なるスケーリングを導入しました。

3. ホウ素を有機エレメントに追加

   医薬品でホウ素含有化合物が多く存在するため、パラメータを最適化し、有機エレメントに追加しました。

   新しいDescriptorは、N_Boron, SsssB, SaasBとなります。

4. イオン化窒素の両性タイプを追加

   非常に特殊な配列に存在する –NH-原子を追加しました。例えば、A,B=C,NのZ(Y)A=B-NH-、Z,Y=-X(=O)- や -C#N、O=X-OH以外のX=C,S,N

5. スルフォンアミドNの削除

   スルフォンアミドのNをリストから削除しました。

6. 超原子価SまたはP

   先端ab initioの結果から超原子価のSやPを含む環を芳香族として認識しなくなりました。

7. カルボニウムおよび芳香族スルフォニウム

   カルボニウムおよび芳香族スルフォニウムを追加しました。

8. 異常な原子価の窒素原子の取扱い改善

   四価のNとPを取扱えるようになりました。水素は原子価に追加されませんが変わりにNとPは+1の形式電荷を受取るようになります。

9. Nitroso descriptor

   以前のNitroso descriptorは最適なニトロソ基として制限され、一方、N-オキサイドは、新しい「N-オキサイド_>[N+][O-]の中に存在しています。イオン化N-オキサイドの定義を広げました。

10. 原子Descriptorのリストを拡張

1. Plot pKaボタンの追加

   Prop./Desc. Correlationsタブに”Plot pKa”ボタンが追加されました。実測pKa値と予測pKa値の相関がわかるようになりました。

2. 構造表示機能の追加

   Prop./Desc. Correlationsタブのグラフのポイントをクリックすると構造が表示されるようになりました。

   
3. 構造表記を改善

   Molecular Spreadsheetの行のpKaをクリックするとpKaミクロステートの図が変更されます。また構造をクリックするとStructure Visulalizationがクリックした構造に変更されます。（4.0までは一度Exitしないと次の図が表示されませんでした。）

4. イオン化マイクロステートの表示を改善

   ディスプレイオプションのリストにマイクロコンスタントが追加されました。デフォルトの最小のマイクロステートの貢献度が10%から1%に変更されました。

   
5. Run Option

   Run OptionでpHカラムをサポートするようになりました（化合物ごとのカスタムpH値）

   構造ファイルに化合物ごとのpH、ないしは同じ化合物でpHの数値をいくつも入れることで化合物ごとのpHでの計算を行います。下の例は、同じ化合物を細かくpHをとって溶解度を計算した例です。

   

1. ANNE classificationの改善

   不均衡データセットの取扱の先進的な方法および予測モデル評価の新しい統計手法を追加しました（Specificity,Sensitivity, Youden index, Matthews Correlation Coefficient）

2. Descriptor Sensitivity Analysis

   バイナリANN分類モデル用のDescriptor Densitivity Analysisの手法を開発しました。

3. ANNE classificationモデル

   Single threshold optimization methodを加えました。

4. Test set selection

   k-meansアルゴリズムを基にしたTest set selectionを加えました。

5. Genetic Algorithm

   k-means サブセッティングを導入することで、Genetic Algorithmの適応を広げ大規模なデータセットに対応できるようにしました。

6. Model graphing window

   Model graphing window上のポイントをクリックするとそのポイントの構造が表記されます。

   

7. SALIデータをクリップボードにコピー
8. Model retraining option

   全てのTest selection methodsを可能にし、Model retraining optionを拡張しました。

9. Advanced Settingタブの簡易化
10. Ensemble Statisticsタブ

    Ensemble Statisticsタブのtest statisticsおよびverification statisticsの色（青/赤）を変更しました。

11. classification model構築でのNegativeバイナリのカテゴリを選択できるようになりました。

以上

注意：このバージョンでは、ディスクリプターが変更および追加されています。オリジナルのモデルを構築されている場合、モデルパラメータは新しいディスクリプターの値と互換性がありませんのでオリジナルモデルで計算されません。新しいディスクリプターで再構築されることを強く推奨します。今回のversion4.0では、再構築を比較的短時間で行える新しい機能「Model Retraining」が追加されていますのでご利用ください。

目的とする血中薬物濃度になるような最適な薬物投与量を予測する「SimDOSE」モデルが追加されました。SimDOSEモデルは新しいオプションシミュレーションモデルでSimHIA（simulated fraction absorbed）と共に用います。SimHIA、SimDOSEとも新しいModule（Simulation Module）となり、ADMET PredictorのModuleは、5つとなります。

Simulation Moduleで使用する、.hiaファイルフォーマットがよりフレキシブルになりました。今までは、.hiaファイルフォーマットは、キーワードとパラメータの位置が固定でしたが、今回のバージョンよりパラメータの数や種類を変更することが可能となりました。

Simulation Moduleに新しいODEインテグレータである、CVODEを使用し、GastroPlusとの互換性を高めました。

すべての消化管シミュレーションモデルが、コマンドラインから利用できるようになりました。計算結果は、タブ区切りのフォーマットである、“.osm”（Output of Simulation Module）というファイルになります。このファイルをPipeline Pilotへ流し込むことも可能です。タブ区切りのファイル（.dat、.out、.txt）は、コマンドラインモードでの入力として利用することができるようになりました。このようなファイルのインプットは、”-t DAT”で行います。また、もうひとつの有用なコマンドラインスイッチである”-x”を用いることにより、個々のモデルの範囲外の予測をスキップすることができます。

ｐＨ依存性水-オクタノール分配係数であるLogDの予測にユニークなモデルを追加しました。今までのS+logDは、n-オクタノールへのイオン化種の分配の予測に一定の修正率を用いていました。今回は、予測精度を大幅に上げるために人工ニューラルネットワークアンサンブルを用いて分子構造からそれらのファクターを予測します。

• Toxicity Module：

  ヒトの肝臓に悪影響を及ぼす薬物の予測モデルをFDAのデータベースから構築しました。アルカリホスフォターゼ（ALP）、SGOT、SGPT、LDH、GGTといった肝臓の酵素の診断で数値上昇に大きく影響を与える分子の分類を行います。

• Metabolism Module:

  Uridine 5`-Diphosphate-Glucuronosyltransferase(UGT)の7つのイソ型である、1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、1A10、2B7によるグルクロン酸化の予測モデルをEnslein Instituteのデータから構築しました。

• Physicochemical & Biopharmaceutical Module:
  • 血液/血しょう比： 公開されている文献データから構築しました。
  • 過飽和比：公開されている文献データから水への過飽和モデルを構築しました。

複数ライセンス（ネットワークライセンス）をお持ちの場合、複数台のPCで同時にライセンス数の起動は可能でしたが、1台のPCで複数のADMET Predictorを起動できませんでした。今回、複数ライセンスをお持ちの場合、1台のPCで複数のADMET Predictorを起動させることが可能となりました。

Miner 3D™のバージョンが、最新版である7.2.6と更新されました。

Miner 3D™インターフェースでフルデータマトリックスを利用可能にすることにより、データカラムのハンドリングが格段に向上しました。また、前のバージョンでは、+ や - 、_、といった特殊なキャラクターが表示できませんでしたが、今回から表示できるようになりました。

エラーログファイルは、ADMET Predictorのフォルダーに保存されていましたが、input fileが置いてあるフォルダーに保存されるようになりました。

logDとｐＨの機能としての溶解度プロファイルの計算を取扱うサブルーチンを見直ししました。

まず、ゼロ荷電状態ですべての種をカバーするように関連する塩基の量である、logPと固有溶解度の定義を更新しました。さらに微視的な観点よりむしろ巨視的な観点で酸と塩基の解離を定義しました。その結果、logDとpH依存性溶解度の変数は、単純化されて改善されました。両性イオンの固有溶解度と溶解度ファクターの計算の値で特に顕著な影響があります。

GastroPlus™ Acid/Base TableへのSaveオプションにGastroPlus™とDDDPlus™のpKa tableへのインポート用として新たにいくつかのカラムを追加しました（NumAcidGroups、FormalCharge、FractionZwitterionic、PAPN、PCPN、PZPN - 最後の3つのパラメータは、新しいlogDモデルの構造パラメータです）。これらのパラメータは、新しいlogDと溶解度で用いられます。

• Herndon = Herndon resonance energy

  モデリングでのN_Kekuleの置き換えのために作られました。

• SssssP = Phosphonium E-type
• T_RDmtr = Relative topological diameter of the molecule

  原子の数で割った距離行列の最大要素

• T_PSA = Topological polar surface area

  P. Ertlらによって定義されました。

• FUnion, FZwitter = fraction un-ionized and fraction zwitterionic

  原則的には、古いディスクリプターですが、新しい定義に基づいて計算されています。FUnionは、総電荷ゼロでのすべての種のpH依存部分を表しています。FZwitterは、両性イオンの状態で存在するFUnion種のpH独立成分を表しています。

• Oliferenko's Hydrogen Bonding Acidity/Basicity atomic descriptors

  構造表示のみ

• πシステムの検知精度を上げました。
• SMILESでDとTと表記しているものを潜在的水素として取扱います。
• 芳香環スルフォニウム（S+）原子の認識。

• 未知のE-typeの場合でのEEMの電気陰性度と硬度のデフォルト値を0でない値としました。

• 脂肪族ジアゾ基の検出を加えました。
• 硫酸塩とリン酸塩における酸素[O-]

  配位のE-Typeの割当てと荷電状態を更新しました。

• 正式な電荷の存在による電荷状態のシフトを認識するように改善しました。
• 部分原子荷電のEEM+Huckelモデルのパラメータを更新しました。
• 全てのモデルを再トレーニングしました。

pKaが無い場合、”None”と表示されるようになりました。

前のバージョンで構築したモデルの再トレーニングを容易にする機能を追加しました。

新しいデータやマイナーチェンジによりモデル再構築を行う際に時間と労力を節約できます。毎回、モデルを始めから作り直す代わりにディスクリプター選択とモデルの最適化に対して、既存のモデルを最小限の労力で再最適化できます。

モデル構築後にSALI (Structure-Activity Landscape Index)の曲線を計算し、表示するオプションが追加されました。R. GuhaとJ.H.Van Drieによって構築された、SALIおよび関連するSCI (SALI curve integral)のコンセプトは、in silicoモデルによってMaggioraの”activity cliffs”を捉えるためのものです。ADMET Modelerのメニューから選択できます。

• 不平衡なバイナリデータを取扱うためにANNE分類アルゴリズムを改善しました。
• ANNEに加え、SVMおよびKPLSでDescriptor Sensitivity Analysisが使えるようになりました。
• Model Performanceの画面でベストフィットラインを描くことができるようになりました。
• 最大予測モデル数を500までとしました。

全く新しい部分電荷モデルが実装されました。これはハイレベルな量子理論で計算したab initio波動関数のNatural Population Analysis法に基づくものです。

3重結合は２つの垂直方向のπ共役系（pz及びpy）として取り扱うようになりました。

このことによりπ電子の電荷を正しく計算することができようになり、またクムレン化合物を適切に取り扱うことができるようになりました。

構成上のディスクリプター1種、トポロジカルディスクリプター2種、原子荷電ディスクリプター16種、原子反応ディスクリプター36種追加しました。

以下の置換基の配位結合は2重結合としてではなく電荷で表現されるようになりました。

（Nitro, NNitro, N-oxide, Nitrosamine, Azoxy, Azide, Nitrate, Oxadiazooxide, Nitrosohydroxyamine, aromatic Sulfoxide)

ディスクリプターの変更・追加によりADMET Riskを含むすべての予測モデルを再構築した結果、version2.4.0と比較して、同様あるいはそれ以上の精度となりました。

GastroPlusの最新versionに合わせて小腸内の水分量を変更した系での吸収率に変更しました。

S+logDモデルのパラメータを更新したことで、予測精度が向上しました。

S+Vdモデルをヒト定常分布容積の実験値の大規模なデータベースで再構築しました。

14の新しい予測モデルを追加しました。その結果、予測モデルは全Moduleで77種類となりました。

モデル構築時のディスクリプター選択のためのアルゴリズムを2種新規追加しました。

旧versionでは、テストセット選択のnon-Kohonen法でtrain:verifyが1:1でしたが、今回は、Kohonen法に合わせて2:1に変更しました。

多相関ディスクリプターをrandomly (デフォルト)ないしはTLA rankが最も低い値によって排除できるようになりました。

File pathの記載を取り除きシンプルなファイル名のみの表記としました。

Dataの視覚化をよりよくするためにMiner 3DグラフィックModuleを追加しました。

アトムナンバーおよび全ての脱プロトン化構造を表示できるようになりました。

21タイプの原子特性（チャージ、分極率など）が表示できるようになりました。

インディケーターが表示されるようになりました。

右クリックでCopy, Paste, Findができる機能が加わりました。

アウトレイヤーインディケータの色を赤からマジェンタに変更しました。

計算結果のグリッド表示が自動的に保存されます。また、右クリックでデータをクリップボードに保存することができるようになり、

タブ画面をBMP Fileで保存できるようにもなりました。さらにセルをクリックするだけで各Modelのperformanceを表示できるようになりました。

多くの既存のチャージに関連するディスクリプターは、推定NPAチャージに切り替わりました。また、いくつかの分子ディスクリプターでは原子順位依存に対しての影響を排除しました。

再構築により、version 2.0.1と比較して同等以上の値となりました。

非局在化piシステムでのチオン基の新しいpKaモデルを追加しました。

GastroPlusのOptimizationモジュールで構築されたモデルです。

サルモネラ菌10種の菌株でのAmesの変異原性試験の新モデル（TOX_MUT_*）を予測モデルに加えました。

HIV-1 インテグラーゼ 3'-processing阻害とHIV-1 インテグラーゼstrand transfer阻害の予測モデルを追加しました。

TOX_BRM_Sal、S+_S*_Drugsと古いS_Sw_*溶解度モデルが削除されました。

インタラクティブモードで行うほぼ全ての計算がコマンドラインで実行できるようになりました。

2D SDFや2D RDFでも保存できるようになりました。

モデルの選択や読込みが簡易になり、3D表示もできるようになりました。

Atom Numberを表示することもできます。

既存のモデル式に誤って上書きするとメッセージが表示されます。

ログは、ADMET_Predictor_Errors.logに記録されます。

pKaのセルをクリックすることで詳細を表示するようになりました。

新たにBase-10 exponetial functionが加わりました。

paired-t-testと呼ばれる新しい手法が加わりました。

Yes/Noや0/1やActive/Inactiveなどのロジスティック関数も対応可能となりました。

これによりSVMモデルファイルのサイズが大幅に縮小しました。

ANNやSVMのような非線形モデルではAICよりQ^2の方が適しているからです。

エクスポートするアンサンブルモデルのサブセットを選択できるようになりました。

モデル構築のためのテストセット選択の新しい手法となります。

独自アルゴリズムにより多相関ディスクリプターを削除するようになりました。

トレーニングポイントやテストポイントの表示をオンオフできるようになりました。

ADMET Modelerで作成したモデル式をADMET Predictorにシームレスに追加できます。ADMET PredictorとADMET Modelerは別プログラムということで各々の価格が付いていましたが、Version2.0よりADMET Predictorの価格にて両プログラムをお使いいただけるようになりました。

ログを見ることで現在使用しているユーザを知ることができます。。

J-Alertを「ADMET_Risk」にJ-Codeを「ADMET_Code」に名称を変更しました。さらにADMET_Riskの個々のルールに重み付けができるようになりました。

自動ディスクリプター選択機能が「Column Selection」ウィンドウで操作できるようになりました。

Molecular spreadsheetのカラム間の数値の加減乗除、対数、逆対数を計算することができます。

classification support vector machines (CSVM) とkernel partial least squares (KPLS)の2つの新しいモデルを認識するようになりました。

一般的なタブ区切りのファイルも読込むことができるようになりました。全てのTab画面で拡大縮小が可能となりました。FileをADMET Predictor上で編集できるようになりました。Correlation graphイメージとデータを保存してWindowsクリップボードにコピーすることができるようになりました。