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GastroPlus® オプションモジュール

Biologics

このモジュールにより、抗体医薬の吸収、分配、クリアランスのシミュレーションを行い、PBPK モデリングが可能となります。現バージョンでは、急速静注、点滴静注、皮下注、あるいは筋肉内投与によるモノクロナール抗体(mAb)をモデル化できます。 このモジュールを使用するには、PBPKPlus™ モジュールが必要となります。

Additional Dosage Routes Drug-Drug Interaction Biologics PBPKPlus™ PDPlus™ PKPlus™ Optimization IVIVCPlus™ ADMET Predictor® Metabolism & Transporter GastroPlus®

概 要

質料 40KDa 以上を入力することで mAb 動態に関連する特定のメカニズムが有効になります。薬物分布のデフォルトパラメーターは、現状の PBPKPlus™ により生成されます。

以下が、組織同士がどのようにつながっているかを示した概略になります。


Fig.1 抗体医薬の動態の PBPK モデルを表した概略図

主たる組織は、解剖学的には、青の実線によって示される血しょうの流れと赤の点線で示されるリンパの流れでつながっています。リンパ節は各組織からのリンパ排出を集め、全身系へ戻します。PBPK モデルの各組織は、下記の図のように脈管性間隙、エンドソーム間隙、間質腔に代表される3つの主なコンパートメントに分けられます。各組織のエンドソームは、さらに 3つのサブコンパートメントに分けられます。 対流輸送と液相エンドサイト―シスが、抗体の組織取込に関連する主なメカニズムとなります。

Fig.2. 各組織コンパートメントの概略
対流輸送:
血管内皮およびリンパ管内皮のパラセルラー孔を通る対流輸送は、血しょうから組織の間質腔および組織間質腔からリンパ節へのmAbの受動輸送と説明されます。
液相エンドサイトーシス:
mAb は、液相エンドサイトーシス経由で血管と間質腔からエンドソーム区分に取り込まれます。
mAb-FcRn 結合:
エンドソームに取り込まれた後、mAb は、酸性化エンドソームの新生児 Fc レセプターに結合します。酸性 pH では、mAb(IgGなど)は、高い親和性で FcRn と結合します。エンドソームは細胞膜に融合し、mAb-FcRn 複合体は、血管や間質細胞表面に再循環し、そこでは、pH7.4 のため、より低い結合親和性となり、mAb は、FcRn から分離します。 一方、非結合の mAb はエンドソームからリソソーム区分へ運ばれ分解されます。
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