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ADMET 物性予測・メディシナルケミストリーソフトウエア

開発元:

ADMET Predictor® は、化合物構造からADMET物性を高速・高精度に予測します。第三者による数多くの論文で最も精度が高いとの評価を得ています。また、ユーザーデータに基づく独自の予測式を構築することもでき、in silico 初心者から上級者まで幅広くご利用いただけます。バージョン 8.5からは、High-Throughput PK Simulation モジュールも加わりました。

  ADMETPredictor® 9.5 製品資料(日本語版)
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製品概要

ADMET Predictor® は、化合物の経口吸収に関連する150以上ものADMET物性を分子構造から高精度かつ高速に予測するソフトウェアです。搭載されている物性予測モデル以外に、ユーザーのデータから独自の予測モデルを構築して利用することも可能です。また、バージョン8.0からは、可視化機能やデータマイニング機能が強化され、ケムインフォマティックス領域の利用でも威力を発揮します。化合物の各物性値を比較検討や新規構造の生成、100万を超えるような大規模な化合物ライブラリーの高速スクリーニングと、様々な場面でご利用いただけます。

バージョン 8.5 からは、腸管吸収率、バイオアベイラビリティ、最適投与量を推定する HTPK Simulation モジュールが加わりました。

ADMET Predictor® 8.X メイン画面
特 徴

予測モデルは、公的機関や学術文献などから収集した各種物性値の実測値と化学構造を精査し、厳選されたディスクリプターと最適な学習アルゴリズムを用いて構築されています。データの質やディスクリプターの選定、学習アルゴリズムが計算精度と速度に大きく影響するため、長い年月をかけて試行錯誤が繰り返えされ、現在、世界でトップクラスの高精度かつ高速な予測モデルが実現されています。

化合物の特性を、独自に吸収、代謝、毒性に関する24の予測プロパティーからスコア化したADMET Riskでスクリーニングすることができます。さらにヒートマップ表示や最大16種のプロパティーをくさびの長さと色で表現するスタープロットにより、視覚的に化合物の特性を判断することも可能です。 現在のバージョンから、創薬プラットフォームMedChem Studio™のほぼすべての機能がADMET Predictorのモジュールとして搭載され、新規構造発生、リード化合物の最適化など、メディシナルケミスト向けのツールとしてもご利用いただけるようになりました。

現在、ADMET Predictorは、物理化学的・生物薬剤学特性予測のPhysicochemical & Biopharmacueitcal、毒性・安全性予測のToxicity、代謝予測のMetabolismの3種の予測モジュールとオリジナルの予測モデル式構築のためのADMET Modeler™モジュール、メディシナルケミスト向けのMedChem Stduioモジュールの5つのモジュールから構成されています。各モジュール単独でのご利用も可能です。

前バージョンにあった、吸収率、最適投与量予測のためのSimulationモジュールは、次期バージョンから搭載される予定です。

構造からディスクリプターを発生させ物性を予測

ADMET Predictor® モジュール構成:

主な機能
I. Physico-Chemical and Biopharmaceutical モジュール
物理化学的特性
生物薬剤学特性
薬物動態特性
活性

II. Toxicity モジュール
毒性・安全性にかかわる物性の予測

III. Metabolism モジュール

Simulations Plus社は、Enslein Research Instituteと同研究所が保有しているKm値、Vmax値のデータベースの独占使用契約を締結し、化学構造からヒトCYP 1A2, 2C19, 2C9, 2D6, 3A4での基質に対する親和性(Km値)及び最大代謝速度(Vmax)を予測する世界初のモデルを構築しました。Km値はμM、Vmax値はnmol/min/nmol P450及びnmol/min/mg microsomal proteinで表示されます。Km/Vamxの予測は、ヒト生理学的PK/PDモデルでのリスクアセスメントや医薬品開発の意思決定支援にご利用いただけます。


IV. ADMET Modeler™ モジュール

構造-物性(QSPR)モデル構築ツールです。化学構造と実測値データセット(物性値や活性値等数値データ)からQSPR予測モデルの構築が可能です。 モデル構築のプロセスはADMET Predictor® 8.0で再設計され、モデル構築パラメータを設定するためのウィザードが準備されています。

ADMET Predictor には、300を超える原子および分子ディスクリプターが含まれていますが、モデリングアルゴリズムが、低分散および相関するディスクリプターを自動的に削除します。Kohonen マップやK平均法など、いくつかのテストセット選択法が利用できます。テストセットはモデルトレーニングでは使用されないため、外部テストセットを意味しています。最良のモデルを作成するのに必要なディスクリプターおよびニューロンの数は、先験的には分かっていないため、異なるアーキテクチャのグリッド、すなわち異なる数のニューロンおよびディスクリプターを作成することになります。最適なモデルを選択するアルゴリズムもいくつか備わっています。


V. MedChem Studio モジュール

創薬初期フェーズでのリードの同定から最適化までを行うモジュールです。 別製品MedChem Studioの機能である、データの可視化、化合物分類、ハイスループットスクリーニング分析、リードの同定や優先順位付け、新規構造デザイン、スキャホールドホッピング、リード最適化などが可能となる新規モジュールです。

クラス生成機能:

クラス生成技術は、共通構造をベースにケミストが考えるように分類します。

RTable 生成:

R Tablesタブをクリックするだけで自動的にスキャホールドとテーブルを生成します。各R基のカラムが生成されます。

ファミリーカラム:

一つを除いて同じ置換基のファミリーカラムを作ることができます。このことで、置換基の変化による活性の変化を解析できます。

R Group Analyzer:

各R基の位置にあるユニークな置換基を表示させ、分子プロパティーを解析できます。 分子プロパティーの平均値や分布を表示させることで、どの置換基が有効なのかを判別するのに有用です。

類似性検索と多様性のあるサブセット生成:

類似性検索を行い、Pairタブでヒットを分析することができます。クエリーとヒット分子は、共通部分構造と異なる箇所が赤と青に表示された分子によって、整列表示されます。

MedChem Studio Formatted Database:

検索をスピーディーにできるように独自の化合物(ライブラリー)のデータベースを作ることができます。 ライブラリーは、構造、テキスト、または類似性で選別できます。 類似性検索は、単一分子や構造ファイルで行うことができます。

R-Table Explosionとコンビナトリアルケミストリーライブラリー一覧:

R Group分析で空のカラムは、ケミカルスペースがわからないことを示しています。R Table explosionは、各位置の各置換基と他すべての位置の置換基の組み合わせを行い、新たな分子を発生させることができます。また、特定の置換基を省いて、分子を生成させることもできます。

コンビナトリアルケミストリーライブラリーは、反応や触媒を定義して分子を生成させます。
Matched molecular pair analysis (MMPA):

Matched molecular pair analysisは、データセット中のactivity cliffの同定や構造とプロパティーの傾向を見ることができます。

VI. High-Throughput Simulation モジュール

ADMETプロパティ予測値と入力として与えられる投与量を使用し、腸管での吸収率 fraction absorbed(%Fa)、経口バイオアベイラビリティ bioavailability(%Fb)所定の定常血漿濃度を得るために必要な投与量を推定します。

計算には、GastroPlus®で用いられている Advanced Compartmental Absorption and Transit(ACAT)薬物動態解析システムからの胃および8つの腸コンパートメントが使用されます。それらは、初回通過効果と経口バイオアベイラビリティ(%Fb)の推定のために含まれる肝臓コンパートメントと共に、溶出、透過、輸送、消化管に沿った物理化学的条件(例えば、pH)の変化が考慮されています。全身循環や他の器官は、ひとつの「中心」コンパートメントにまとめられていますが、組織間の組成の変化は、その中心コンパートメントの分布容積(メカニスティックな分布容積、ヒト:S+hVd_PBPK、ラット:S+rVd_PBPK)を計算する際に織り込まれています。

計算結果は、ADMET Predictor のスプレッドシートに追加カラムの形で返されます。

ユーザーインターフェイスは、シミュレーションプロセスを能率的に行うため、できるだけシンプルに設計されています。このため、例えば、メディシナルケミストが腸内吸収やバイオアベイラビリティを素早く評価してみる、といった使い方も容易に実現します。

Intestinal Absorption

Simulations Plus社独自のACATモデルを使用して、ヒトおよびラットのフィジオロジーについてシミュレーションを実行し、分子構造から予測されたプロパティのみを使用して、化合物の吸収率(%Fa)およびバイオアベイラビリティ(%Fb)を推定します。

トップのダイアログには現れない LogD や溶解度などの物理化学的特性については、Advaced ボタンからアクセスできる専用ダイアログで設定することが可能です。

Simulate fraction absorbed and bioavilable ダイアログ
Dose Optimization

独自のACATモデルを使用してHTPK Simulationを実行し、特定の目標血中濃度を達成するために必要な投与量を予測します。上記の %Fa、%Fbのシミュレーションと同様に、2つのSpecies: Rat と Humanがサポートされており、一度に1つの種についてのみシミュレーションを行うことができます。

薬物の最小有効投与量に関する情報は、構造活性相関、化合物の優先順位付け、特定の化学物質群のADMETリスクの同定を推し進める可能性を秘めており、これらの局面における投与量予測に非常に有効であると言えます。

以下の図のように、ダイアログでは、Target Concentration および Initial dosage guess を設定し、Clearance parameters を指定するだけで計算を開始することができます。

Estimate dose to reach target concentration ダイアログ


SimulationsPlus 社製品ソフトウエア一覧

GastroPlus®
薬物動態解析・製剤設計支援ソフトウエア
ADMET Predictor®
ADMET物性予測ソフトウエア
DDDPlus™
in vitro溶出試験シミュレーションソフトウエア
MedChem Designer™
分子構造作成とADMET物性予測機能を備えたフリーソフト
MembranePlus™
膜透過性試験データをベースにしたシミュレーションツール
SSL

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