薬物動態解析・製剤設計支援ソフトウエア

※ オプションモジュール

消化管を各コンパートメントに分け、それぞれの特徴（pH, Transit Time, 長さや半径等）を考慮した Advanced Compartmental Absorption and Transit（ACAT）モデルを搭載しており、高精度な薬物挙動予測を可能にしたシミュレーションソフトウェアです。”Core”と呼ばれる基本モジュールに、研究用途に合わせたオプションモジュールを組み合わせることで、生体内での複雑な相互作用を考慮して薬物吸収を計算し、薬物動態を理論的に考察することを可能にします。

GastroPlus^® の基本機能：

• ACAT モデルによる各生理学的モデルの動態解析
  摂食・絶食：ヒト、ビーグル犬、アカゲザル、カニクイザル、ラット、マウス、ブタ、ミニブタ
  絶食：ウサギ、ネコ
  ユーザー独自の生理学モデル構築も可能
• Food Effect の解析（摂食/絶食変化時の影響）
• Caco2/MDCK/PAMPA のデータをヒト膜透過係数に変換
• 1,2,3-コンパートメントモデルの薬物動態解析
• 経口、IV 投与によるシミュレーション
• パラセルラールートを考慮した吸収シミュレーション
• 腸肝循環の解析
• 溶出速度（粒子サイズおよび粒子密度）を考慮した消化管吸収の解析
• 古典的核生成理論に基づくメカニスティック析出モデル解析
• ナノ粒子の吸収シミュレーション
• pH 依存の溶出速度（Z-Factor）を考慮したシミュレーション
• パラメータの影響を解析する Parameter Sensitivity Analysis
• 母集団シミュレーション

ヒト及び動物における薬物の吸収挙動の解析や Pharmacokinetics/Pharmacodynamics の予測及びそれらのシミュレーションを行います。生体内での複雑な相互作用を考慮して薬物吸収を予測できるため、薬物挙動を理論的に考察することが可能です。吸収スクリーニング、薬物のPKに与える影響とそのメカニズムの解明、製剤開発・設計、IVIVC 評価、臨床試験の推測など創薬の初期から開発まで広く利用可能なソフトウェアです。

• 動物やヒトでの薬物挙動の高速な解析
• 吸収に影響するパラメータの考察
• 溶出の異なる製剤の吸収変化の評価
• 溶解度、脂溶性、イオン化といった物理化学的パラメータの変化による吸収への影響評価
• 動物毒性試験での適切な投薬量の推定
• Phase I での吸収/PK モデルの構築とそれ以降の Phase での最適投与量推定
• 絶食時/摂食時の吸収変化の評価
• 各健康状態（肝硬変、単純脂肪肝、NASH、腎障害、妊婦）でのシミュレーション

探索ステージでの GastroPlus^®：

医薬品の探索ステージでは多くの候補化合物を種々の特性でスクリーニングします。多くの研究者は、コンピュータモデルや相関式や実験との組合わせでスクリーニングを行っています。GastroPlus^® は経口吸収性のポテンシャルを探るツールとして利用できます。Batch モードを使用すれば、大量化合物の Fa を短時間で予測計算することも可能です。また、オプションの ADMET Predictor^® モジュールがあれば、GastroPlus^® でのシミュレーションに必要とされる物性値を化学構造から予測し、自動的に GastroPlus^® に入力することができます。さらに Parameter Sensitivity Analysis（PSA）の機能を用いることで、吸収に影響を与えるパラメータを評価できますので、ケミストとのディスカッションの材料としてもご利用いただけます。また、逆に吸収に影響が無いパラメータも判明しますので、ウェット実験の削減にもつながります。

開発段階における活用：

開発段階では、探索段階に比べて候補化合物が大幅に少なくなる半面、データは一層増加します。また、Bioavailability や製剤の影響、コントロールリリースの設計など、課題となるものも変わっていきます。

GastroPlus^® は、下記のような課題に対処します。

• 投与剤形の評価・デザイン

粒子径、粒子密度や拡散係数の変化が及ぼす吸収の変化を予測することができます。

• 様々なコントロールリリースプロファイルの影響評価

GastroPlus^® には、溶出プロファイルやワイブル関数パラメータを入力でき、種々のコントロールリリースプロファイルでの Cp-Time を予測することができます。コントロールリリースプロファイルの変化による吸収率を評価検討することで製剤デザインも可能であり、理想的な Cp-Time を描く製剤開発にご利用いただけます。

• 生理学的変化の評価

溶解性と膜透過性の低い医薬品の場合、吸収予測における個体差を考慮する必要があります。このような医薬品については、平均値よりも幅広く製剤設計をする必要があるため、他の医薬品に比べ、生理学的パラメータおよび物理化学的パラメータの変化に起因する吸収変化を詳細に見る必要があります。生理学状態の変化による影響を迅速に評価することは非常に重要であり、GastroPlus^® では小腸通過時間と全体的な膜透過を自動的に分布させ、確率論的シミュレーションを行うことができます。ユーザーが自ら生理学的パラメータおよび物理化学的パラメータを設定でき、各々のパラメータ変動による吸収変動を評価できます。

以下の GastroPlus^® オプションモジュールがご利用頂けます。

Additional Dosage Routes

経口投与、静脈投与以外の投与経路でのシミュレーションが可能です。眼投与（点眼、眼注射、インプラント）、肺投与（経鼻、吸入）、経皮／皮下注射、口腔内投与、筋肉内投与、関節内投与モデルがあります。
※　現在、GastroPlus^® 9.9 までのバージョンでご利用いただけます。

ADMET Predictor^®

GastroPlus^® のシミュレーションに必要な物性値を化学構造（SD、RD、MOL、SMILES）から予測します。in vitro、in vivo での実験値がない場合でも、Fa、吸収部位、吸収障壁などの推定が可能となります。

Biologics

抗体医薬のシミュレーションが可能です。現バージョンでは、モノクローナル抗体（mAb）と抗体-薬物複合体（ADC）のシミュレーションが可能であり、投与経路としては急速静注、点滴静注、皮下注、または筋肉内投与に対応しています。
※ PBPKPlusモジュールが必要となります。
※ 現在、GastroPlus^® 9.9 までのバージョンでご利用いただけます。

Drug-Drug Interaction (DDI)

競合的および時間依存的な代謝やトランスポーターベースの薬物相互作用を予測します。
※ Metabolism & Transporter モジュールが必要となります。

PBPKPlus™

コンパートメントモデルに加え、生理学的薬物動態モデル - Physiological based pharmacokinetic（PBPK）モデルの吸収シミュレーションを可能にします。

PDPlus™

Pharmacodynamics（PD）を予測し、PK/PD 理論に基づいたシミュレーションが可能になります。

PKPlus™

IV データから薬物動態パラメータを算出します。PO データを併せて入力することで、経口 F などのパラメータも算出します。

Metabolism & Transporter

代謝酵素やトランスポーターによる影響を考慮した非線形薬物動態シミュレーションが可能となります。

Optimization

Cp-Time などの実測値とシミュレーション結果に乖離が生じた場合、差異を最小限に抑えるようにフィッティングし、最適化してモデリングします。

IVIVCPlus™

in vitro 溶出データと in vivo データの相関を取り、異なる in vitro 溶出プロファイルを有する類似製剤の Cp-Time を予測できます。

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